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Epigenetischer Schalter schützt vor überaktivem Krebs-Signalweg

04.10.2021 - Der mutationsbedingte Ausfall eines Enzyms, das epigenetische Veränderungen an der DNA katalysiert, kann zur Überaktivität eines zellulären Signalweges führen und dadurch die Tumorbildung antreiben. Das konnten Heidelberger Wissenschaftler in Modellversuchen mit Leber- und Bauchspeicheldrüsenkrebszellen zeigen. Die Forscher fanden außerdem heraus, dass Krebszellen, die eine solche Mutation tragen, besonders sensitiv auf Medikamente reagieren, die genau an diesem Signalweg wirken.
Genmutationen sind die molekulare Ursache der Krebsentstehung. Insbesondere Mutationen in so genannten „epigenetischen Modulatoren" – Enzyme, die epigenetische Veränderungen am Erbgut vornehmen – kommen in Tumoren häufig vor. Jedoch ist ihre Rolle in der Krebsentstehung und ihr Potenzial für zielgerichtete Therapien bisher nicht ausreichend geklärt.
Das Enzym KDM6A gehört zu diesen Modifikatoren. Es entfernt Methylierungen von den Proteinen, die die DNA schützen und verpacken, den so genannten Histonen. Die genaue Funktion von KDM6A in menschlichen Zellen ist bislang unklar. Es wird vermutet, dass das Enzym für die Entstehung bestimmter Formen von Blutkrebs mitverantwortlich sein könnte.
Wissenschaftler vom Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) haben gemeinsam mit Kollegen des Universitätsklinikums Heidelberg und anderer Forschungseinrichtungen die Funktion von KDM6A genauer untersucht. Sie vermuteten, dass das Enzym auch mit der Entwicklung von Leber- und Bauchspeicheldrüsenkrebs in Verbindung stehen könnte. Zunächst analysierten die Forscher Gewebeproben von Leberkrebspatienten auf genetische und epigenetische Veränderungen hin und fanden in rund 30 Prozent der Fälle Mutationen im KDM6A-Gen.
Um die Funktion dieser Mutation zu untersuchen, legten die Wissenschaftler das Enzym KDM6A in Mäusen still. Sie konnten zeigen, dass ein zellulärer Signalweg, der wichtige Stoffwechselprozesse reguliert (mTORC1), in Tumorzellen mit mutierter KDM6A überaktiv war. Wurde das KDM6A-Gen in diesen Krebszellen mit Hilfe molekularbiologischer Techniken nachträglich angeschaltet, ließ sich auf diese Weise die Überaktivität des Signalwegs drosseln.
Aus den Ergebnissen ihrer Analysen schlossen die Wissenschaftler, dass es sich bei KDM6A um einen zentralen Tumorsuppressor bei Tumoren des Verdauungstraktes handelt – eine Art „molekularer Schalter", der den krebsförderndenTORC1-Signalweg reguliert und ihn vor Überaktivierung bewahrt.
Schon seit einiger Zeit ist bekannt, dass eine verstärkte Aktivität des mTORC1-Signalwegs die Tumorentwicklung bei bestimmten Krebsarten antreibt. Deshalb wurden bereits Medikamente entwickelt, die genau an dieser molekularen Signalkaskade angreifen. Die Wissenschaftler untersuchten nun, ob Tumoren mit fehlerhaftem KDM6A und einem dadurch überaktivem mTORC1-Signalweg besonders empfindlich gegen diese Medikamente sind.
„Wir konnten klar nachweisen, dass Tumoren, bei denen KDM6A ausgefallen ist, deutlich empfindlicher auf eine mTORC1-Hemmung reagieren"; erklärt Darjus Tschaharganeh vom DKFZ, Leiter der aktuellen Studie, die in Zusammenarbeit mit weiteren Forschungseinrichtungen entstand. „Diese Zusammenhänge könnten einen neuen Ansatz für eine zielgerichtete Therapie darstellen, von der Tumorpatienten profitieren könnten, die eine KDM6A-Fehlfunktion aufweisen", stellt Tschaharganeh fest. „Unsere Arbeit zeigt, dass durch die Kombination von klinischen Daten mit präklinischen Experimenten die Präzisionsmedizin nun für die betroffenen Patienten tatsächlich in greifbare Nähe rückt."
Steffie Revia, Agnieszka Seretny, Lena Wendler, Ana Banito, Christoph Eckert, Kersten Breuer,Anand Mayakonda, Pavlo Lutsik, Matthias Evert, Silvia Ribback, Suchira Gallage, Ismaiel Chikh Bakri, Kai Breuhahn, Peter Schirmacher, Stefan Heinrich, Matthias M. Gaida, Matthias Heikenwalder, Diego F. Calvisi, Christoph Plass, Scott W. Lowe, Darjus F. Tschaharganeh: The histone H3K27 demethylase KDM6A is an epigenetic gatekeeper of mTORC1 signalling in cancer
Gut 2021, https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34509979/
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